自身免疫疾病药物评价动物模型--银屑病、皮炎、关节炎

黄林

又到了元气满满的周一，今天为大家带来了百奥赛图自主开发的一系列细胞因子/细胞因子受体人源化小鼠。以这些人源化小鼠为基础建立的多种自身免疫疾病模型（银屑病、AD、哮喘等），助力人源细胞因子抗体药物药效学评价，加速自身免疫疾病药物的研发。
基于 B-hIL17A 小鼠的银屑病模型
IMQ乳膏（QD×8）涂抹在B-hIL17A小鼠背部，构建银屑病模型。
银屑病模型临床评分检测


IMQ诱导的B-hIL17A小鼠银屑病样皮肤炎症。(A) IMQ处理7天后小鼠背部皮肤的表型。(B-D)根据0-4评分表每日对背部红斑和鳞屑评分，记录累积评分（红斑加鳞屑）。结果表明 IMQ诱导可见皮肤炎症的结构特征，严重程度增加至第 6 天后降低。用对照乳膏处理的小鼠未显示任何炎症体征。

银屑病模型的H&E染色及皮肤厚度检测


IMQ 诱导 B-hIL17A 小鼠角质形成细胞增殖和炎性细胞浸润。终点时采集背部皮肤，并用苏木精和伊红 (H&E) 染色。(A) 背部皮肤 H&E 染色。(B) 与对照乳膏处理的小鼠相比，IMQ 乳膏处理的小鼠表皮厚度显著增加。(C) 组织学变化评分范围为 0-11 分。结果表明 IMQ 乳膏可诱导 B-hIL17A 小鼠出现银屑病样皮损。该模型可用于评价治疗银屑病药物的疗效。

基于 B-hIL17A/hTNFA 小鼠的银屑病模型
IMQ乳膏（QD×8）涂抹在B-hIL17A/hTNFA小鼠背部，构建银屑病模型。
银屑病模型临床评分检测


IMQ 诱导的 B-hTNFA/hIL17A 小鼠银屑病样皮肤炎症表型。(A) IMQ处理6 天后小鼠背部皮肤的表型。(B) 小鼠体重。(C-E)根据0-4评分表每日对背部红斑和鳞屑评分，记录了累积评分（红斑加鳞屑）。结果表明 IMQ 诱导可见皮肤炎症的结构特征，严重程度增加至第6天后降低。对照乳膏处理的小鼠未显示任何炎症体征。

银屑病模型的H&E染色及皮肤厚度检测


IMQ 诱导 B-hTNFA/hIL17A 小鼠角质形成细胞增殖和炎性细胞浸润。终点时采集背部皮肤，并用苏木精和伊红 (H&E) 染色。(A) 背部皮肤 H&E 染色。(B) 与对照乳膏处理的小鼠相比，IMQ 乳膏处理的小鼠表皮厚度显著增加。(C) 组织学变化评分范围为 0-11 分。结果表明，IMQ 乳膏可诱导 B-hTNFA/hIL17A 小鼠出现银屑病样皮损。该模型可用于评价治疗银屑病药物的疗效。

基于 B-hIL4/hIL4RA 小鼠的AD模型
第0天，OXZ作用于小鼠背侧和耳侧皮肤，第7-26天，对同一部位皮肤进行10次刺激。抗人IL4RA抗体(in house)于第6-23天进行腹腔注射，每周2次。(n=5)

抗人IL4RA抗体的体内疗效


抗人 IL4RA 抗体在 B-hIL4/hIL4RA 小鼠中的有效性评价。各组小鼠接受不同剂量 dupilumab （in house）给药。剂量见图例。(A) 给药期间的体重变化。(B) 各组耳厚度统计分析。耳表皮从第 18 天开始脱屑。因此从第 18 天开始，耳厚度降低，如图所示。(C) 血清中总 IgE 水平。第 26 天 ELISA 法检测总 IgE 水平。耳厚度和血清总 IgE 浓度与抗体剂量呈负相关 (n=5)。

B-hIL4/IL4RA小鼠特应性皮炎模型的背部皮肤H&E染色


抗人 IL4RA 抗体对 AD 小鼠模型背部皮肤炎症细胞浸润的影响。(A) 苏木精和伊红 (H&E) 染色。(B) 耳部表皮皮肤嗜酸性粒细胞浸润评分 (n=5)。背部皮肤嗜酸性粒细胞浸润评分与抗体剂量呈负相关。嗜酸性粒细胞浸润评分：1=轻度；2=轻度；3=中度；4=重度。AD：特应性皮炎；ND：未检出。
B-hIL4/IL4RA小鼠特应性皮炎模型耳朵皮肤H&E染色


抗人 IL4RA 抗体对 AD 小鼠模型耳部皮肤淋巴细胞浸润的影响。(A) 苏木精和伊红 (H&E) 染色。(B) 耳部表皮皮肤嗜酸性粒细胞浸润评分 (n=5)。耳部皮肤中嗜酸性粒细胞的浸润评分与抗体剂量呈负相关，证明 B-hIL4/hIL4RA 小鼠为抗人 IL4RA 抗体体内药效评价提供了有力的临床前模型。嗜酸性粒细胞浸润评分：1=轻度；2=轻度；3=中度；4=重度。AD：特应性皮炎；ND：未检出。

基于 B-hIL6/hIL6RA 小鼠的CIA模型
11-12周龄的小鼠在第0天和第21天分别接受了市售的CII和CFA以诱导关节炎

抗人IL6抗体体内药效评价


抗人IL6抗体在胶原诱导性关节炎 (CIA) B-hIL6/hIL6R小鼠模型中的有效性评价。各组小鼠给予olokizumab 或 sirukumab（in house）。每周两次给药期间评价体重 (A) 和总临床评分 (B)。体重无明显变化，除 PBS 组外第 21-28 天，各组临床总评分增加。表明关节炎小鼠模型构建成功。抗人hIL6 抗体治疗的两组临床总评分下降。结果表明，B-hIL6/hIL6R小鼠为实验条件下抗人 IL6 抗体的体内药效评价提供了有力的临床前模型。

B-hIL6/IL6R小鼠CIA模型踝关节H&E染色




通过组织学分析检测抗人 IL6 抗体的影响。(A) 苏木精和伊红 (H&E) 染色。(B) 组织学评分 (n=5)。实验终点时，对四肢关节进行组织病理学检查。G1 在关节镜下无明显变化。G2-G4 显示四肢关节全部或部分出现炎性细胞浸润、滑膜炎和（或）血管翳形成、关节软骨及骨组织破坏等关节炎病变，提示造模成功。G4 评分下降表明 sirukumab（in house）可以缓解炎症。但 olokizumab （in house）给药组的组织学评分无明显降低。可能需要优化药物剂量。结果表明，B-hIL6/hIL6R 小鼠可作为体内评价抗人 IL6 抗体的临床前小鼠模型。
ND：未检测到；(a) 骨结构损伤；(b) 软骨损伤；(c) 滑膜增生；(d) 软骨中炎性细胞浸润；(e) 骨溶解和浅表软骨侵蚀。

百奥赛图细胞因子及受体人源化小鼠列表


Note：
★ The in vivo efficacy was validated by using the reference antibodies (in Clinical Trail Stage).
√  The in vivo efficacy was validated by using partners antibodies (in Preclinical Stage).
〇  Phenotypic analysis data available

吃什么话梅

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良人与祸

高手云集 果断围观

旋叶弄舞

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师爷

为了三千积分！

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董满功

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