一针mRNA，CAR-T会迎来平价希望吗？

是传奇

撰文｜medium
编辑｜于靖
<hr/>CAR-T疗法居高不下的定价，与其复杂的制造与使用密切相关。在谋求“大众化”的过程中，研发人员尝试设计通用型CAR-T来简化上述流程。然而，异体细胞却免不了要走免疫排斥的“鬼门关”。
与此同时，还有一些药企，比如Umoja Biopharma、Ensoma等在探索另外方向——体内编程T细胞或者其他免疫细胞。初创公司Capstan也是其中一员。
近年来，mRNA疫苗突飞猛进的发展带给了Capstan启示，使其决定使用与辉瑞和Moderna的新冠疫苗相同的mRNA技术，从而在体内将T细胞编程至CAR-T细胞。
这个过程可以简单描述为：mRNA荷载被封装在脂质纳米粒（LNP）中，当复合体被胞吞进入细胞后，由于细胞内环境偏酸，LNP中的阳离子脂质离子化，导致其双层结构遭到破坏，从而释放mRNA，进而根据中心法则，翻译蛋白，表达CAR。
该想法也得到制药和风险投资公司的支持。成立尚且不足一年的Capstan，种子轮就获得6300万美元的启动资金，而在刚结束的A轮融资中，Capstan筹集到了1.02亿美元。
除了想法，融资顺利的背后，研发人员的雄厚背景也为投资者增添一丝想象力。CAR-T细胞疗法的创始者Carl June和Bruce Levine，mRNA技术的重要贡献者Drew Weissman和Hamideh Parhiz，均在Capstan创始人队伍中。
实证方面，Carl June、Drew Weissman参与的一项研究中，创新性地向小鼠体内注射含有重新编程T细胞所需mRNA的LNP，实现体内产生治疗性CAR-T细胞的可能性。
在患有心衰竭的小鼠模型中，研究人员观察到mRNA向T淋巴细胞的有效递送，且在体内产生了瞬时、有效的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞靶向纤维细胞活化蛋白（FAP），攻击活化成纤维细胞。分析可知，该方法成功减少了小鼠心脏纤维化，并可恢复损伤后的心脏功能。结果刊登于今年1月的Science上。


Weissman表示：“标准化的CAR-T疗法需要在患者体外修饰T细胞，这个过程较为昂贵，并且难以拓展至更多普通的疾病。然而体内打造功能性的T细胞，却能极大地延伸了平台的应用前景。”
谈及到未来方向，Capstan指出，将针对当前没有有效治疗方法的疾病，以及某些遗传性血液疾病开发新疗法。
截至目前，美国市场上已有6款已上市的CAR-T疗法：2017年，诺华的Kymriah作为全球首款CAR-T药物获批在美国上市，定价47.5万美元；同年获得FDA批准上市的Yescarta，吉利德为其定价37.3万美元；同样来自吉利德的Tecartus于2020年上市，定价37.3万美元；2021年，BMS的Breyanzi上市，定价41.03万美元；同年，BMS和Bluebird公司联合开发的Abecma上市，定价41.95万美元；2022年，传奇生物和强生联合开发的Carvykti上市，定价46.5万美元。
高昂的价格背后，业界对于Capstan能否带来细胞疗法的“革命”充满好奇。上述CAR-T药物背后的巨头不乏少数也押宝Capstan。比如，最近由辉瑞牵头的A轮融资，BMS、诺华就有参与，此外也可见拜耳、礼来等巨头的身影。
<hr/>参考资料：

• Science重磅：无需取出T细胞，体内实现CAR-T治疗！只需一针mRNA治心衰！；梅斯医学
  
• Pharmas back a startup’s plan to make CAR-T cells inside the body
  

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浩瀚无穷

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